新冠口服药Paxlovid让辉瑞近日登上各大热搜。
这个全球最大药企，不但是伟哥的发明者，还是量产青霉素的功臣，奠定了可口可乐发展的基础。
辉瑞与BioNTech合作开发的新冠mRNA疫苗Comirnaty，该产品2021年销售额为 369亿美元，创下药品首年上市销售的记录，也帮助辉瑞的制药业务在2021年重回全球第一。
辉瑞的发家史，就是现代制药业的缩影，也折射出今天大型药企的关键难题。
本文首发于2019年2月24日，今日我们再一起了解一下辉瑞的发家史。
有着170年历史的辉瑞（Pfizer)，是全球处方药销售规模最大的药企。辉瑞堪称现代制药行业的缩影：坚定地投入药物研究，忧心忡忡地开启多样化业务，用【云.帆.学.社.】并购来弥补阶段性的科研短板，“做大做强”获得更多收入来支撑研发。
但是现在，整个制药行业都开始面对一个新难题：德勤2018年12月的研究显示，2010年以来，生物制药公司的研发回报率节节下滑，2018年头部12家药企的回报率降低到只有1.9%。
研发回报率有可能还会进一步下滑，依赖专利保护期的过往商业模式，越来越难撑起庞大的成本。临床研究的不确定性一直存在，也是这个行业有别于其他领域的特殊之处，但它不是今天药企研发困境的主要原因。
参照小型药企近年来的成功经验，药企似乎已经不再适合以“规模”为重。提高规模对研发的贡献已经不太明显，反而带来更多的维护压力；更专业化、规模更小的公司，生产率却比大公司更加【云.帆.学.社.】高效。
70年前，辉瑞做出了由自己销售土霉素的重要决定，坐上了药企界的头把交椅。现在，“做大规模”这一传统理念已经越来越难维系，辉瑞，全球最大的药企，现在需要带领制药行业，进行一次重要的转身。
来源：德勤
19世纪：起步1849年，只有二十几岁的Charles Pfizer和Charles Erhart这两名德裔美国移民，创立了辉瑞。
Charles Pfizer和Charles Erhart互为表兄弟，他们从Charles Pfizer的父亲那里借来了2500美元。辉瑞最开始坐落在纽约布鲁克林区的一幢双层红砖房中。
Charles Erhart（左）和Charles Pfizer，以及那座红砖房，来源【云.帆.学.社.】：辉瑞
刚起步的辉瑞主要销售高质量的化学品。当时的美国人饱受肠道寄生虫之苦，而驱虫药山道年虽然药效好，味道却很苦。身为糖果商的Charles Erhart成功地改制了山道年，把它和杏仁太妃糖混合调制。新的山道年一炮走红，辉瑞的发展轨迹就此确定。
没过多久，1861年，美国南北战争爆发。战争对药品的需求不亚于军火，辉瑞抓住了机会，向北军提供酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品（其中的一些药物还被用于摄影，记录南北战争场景）。1868年，辉瑞的营收比战前翻了一倍，生产线也大幅扩张。
1891年，Charles Erhart逝世；1906年，Charles Pfizer也离开人世。当时辉瑞的员工数约为200名。
柠【云.帆.学.社.】檬酸、维生素到青霉素辉瑞在19世纪虽然保持着稳步扩张，却并没有取得突破性的进展。拐点由发酵技术贡献，它不但让辉瑞顺利量产对饮料行业至关重要的柠檬酸，还为辉瑞的抗生素生产打下了基石。
辉瑞在布鲁克林工厂中发酵生产柠檬酸，来源：辉瑞
1880年，辉瑞已经是美国领先的柠檬酸制造者，当时可口可乐、百事可乐以及胡椒博士等新型饮料广受欢迎，柠檬酸需求激增。但是当时辉瑞需要从意大利进口生产柠檬酸的原材料——酸橙。但是一战爆发让原料供应受到了重要限制。
改变来自食品化学家James Currie。这名博士最开始希望通过发酵技术生产罗克福蓝霉干酪，但并没有成功；他又开始研究发酵生产草酸，也没有成功。不过，在研究生产草【云.帆.学.社.】酸的过程中，一种副产品引起了他的注意：柠檬酸。
James Currie带着这项副产品的发现接洽了辉瑞。按他的说法，1917年，在与时任辉瑞董事会主席John Anderson会面时，John Anderson把他介绍给了另一名辉瑞高管，并称“我想Currie博士有些有意思的东西”。
James Currie，来源：美国化学学会
James Currie带着一名16岁的助手Jasper Kane进入了辉瑞，并在1919年发现了将糖转化为柠檬酸（SUCIAC）的途径。1919年到1920年，柠檬酸的价格从每磅1.25美元，降到了每磅20美分。柠檬酸产量飞跃式增长，生产也不再依赖柠檬等水果。这为日后饮料【云.帆.学.社.】行业的崛起奠定了基础。
发酵生产柠檬酸的技术虽然没有申请专利，但它是辉瑞的企业机密。柠檬酸很快成为辉瑞的主打产品，驱动了接下来十年间的增长。1929年，辉瑞几乎垄断了市面上所有的柠檬酸生产，规模高达1000万磅。
1936年，辉瑞推出了通过发酵技术生产的维生素C，并在1938将其扩展到维生素B2，战后又生产出了B12。这些都是当时的新兴化学品，辉瑞也因此成为了领先的维生素产品供应商。
辉瑞在发酵技术上的丰富经验，还让这家公司获得了青霉素生产的优势。1928年，英国科学家弗莱明幸运地发现了青霉素。这是20世纪最重要的药物，但由于分化提纯困难，青霉素一直没有得到重视。
二战期间，英国伤亡惨重，英国政府向美【云.帆.学.社.】国求助，希望共同探索量产青霉素的方法。考虑到辉瑞此前量产柠檬酸的经验，美英政府在1941年接洽了辉瑞，默沙东、和铂以及施贵宝也参与到了青霉素的生产研究中。
1944年，青霉素大规模量产顺利实现，当时一天的产量往往能超过1943年全年的产量。辉瑞成为发酵生产青霉素的领头羊，到1945年，辉瑞的青霉素产量已经超过了全世界产量一半。二战期间，辉瑞向盟军提供了大量青霉素，诺曼底战役期间，盟军携带的青霉素有90%来自辉瑞。
二战期间宣传青霉素的杂志插图，来源网络
一个重要决定
运用青霉素生产的经验，辉瑞进一步生产出了其他抗生素。1949年，在尝试了上万种土壤样本后，辉瑞的科学家们终于在美国中西部的土壤中发现了一【云.帆.学.社.】种物质，能有效对抗多种致命细菌，这就是土霉素。
当时辉瑞做出了一个重要决定。“我们自己来销售土霉素，如果需要，那我们就进入制药行业。”时任辉瑞总裁John Smith对自己的接班人John Mckeen这样说到。这一决策面临不小的风险，之前帮助辉瑞销售产品的公司，都将成为辉瑞的竞争对手。
不过最终的结果证明，这是一个成功的决策。土霉素让辉瑞成功地“点土成金”。1950年，辉瑞的总销量达到6000万美元，土霉素用不到6个月的时间就拿到了FDA的许可，并在两年里贡献了42%的营收。
土霉素是辉瑞独立发现的第一个抗生素，也标志着辉瑞从一开始的精细化学品公司，逐渐过渡为今天的制药公司辉瑞。1953年，辉瑞的【云.帆.学.社.】销售团队已经增长到了1300人。
1954年四环素面世，手握两种关键抗生素，辉瑞决定进军欧洲。对于一个小型美国公司，海外扩张也是一个冒险举动，但其他市场的吸引力坚定了辉瑞的扩张信念。1957年，辉瑞在英国的实验室正式启动，这个实验室在后来的岁月里为辉瑞贡献了不少重要药物，包括伟哥和降压药络活喜（Norvasc，苯磺酸氨氯地平片）。
1958年，辉瑞推出了自己的第一种非抗生素小分子药物，用于治疗糖尿病的特泌胰（Diabinese）。这一药物半衰期较长，用药也较为方便，推出后也获得了商业成功。
策略转变1960年代是制药企业掀起多元化潮流的年代。与其他药企一样，辉瑞担忧自身作为一家制药公司的前景，一边持【云.帆.学.社.】续推进药物研发，另一边开启业务多元化，启动了包括剃须膏，护手霜和化妆品等近30种非制药业务。那是辉瑞历史上产品最多元的时期，从药品到香水，从石油到宠物产品，辉瑞的产品线上琳琅满目。
多元化让辉瑞达成了看似不可能的“5X5”目标，即到1965年，销量达到5亿美元。
上世纪70年代辉瑞旗下的Skinny Dip香水，来源网络
长期来看，多元化带来的增长还是对制药企业的研发创新有重要意义的，当年多数的纯药企最终都被竞争者并购（除了默沙东）。不过，多元化带来的另一个直接结果就是，到了1970年代，药企的研发支出被显著压缩。
辉瑞在这时候迎来了一名重要的掌门人。当时新上任的辉瑞CEO Edward Pratt强【云.帆.学.社.】烈支持研发，而在他担任辉瑞CEO的20年间，辉瑞正式从多元化的制造业公司，转变成了一家基于研究的药企。
Edward Pratt把研发预算从销量的5%，提高到了15-20%。70年代到90年代，辉瑞的营收从10亿美元增长到70亿美元，研发预算却从1971年的800万美元增长到1981年的1.79亿美元，再增加到1991年的7.57亿美元。
得益于此，上世纪八九十年代，辉瑞的研究团队极其富有成效。1982年，辉瑞推出消炎药Feldene（吡罗普康），这是辉瑞第一个销量达到10亿美元的产品，也是当时全球销量最高的处方消炎药。1992年推出的降压药络活喜，在1999年全球销量超过30亿美元。
要论辉瑞的爆【云.帆.学.社.】款，还要数20世纪末1998年面世的Viagra——无人不知的小蓝片。20多年来，伟哥一直是辉瑞的稳定收入来源。伟哥的诞生也是一场意外——其有效成分西地那非，原本是为了心血管疾病而设计，缓解高血压和心绞痛。
“小蓝片”因其外形得名，来源：视觉中国
西地那非对扩张心血管的药效不太明显，辉瑞已经打算要放弃这一药物了。但在1990年代的临床试验阶段，意外地在男性试验者身上发现了有趣的副作用。研究人员发现，临床试验者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。
护士们发现，许多男性试验者接受护士检查时都趴着，一名细心的护士上报了这一点，称男士们为勃起而尴尬。西地那非释放一氧化氮、扩张血管的作用，反而对另一个部位更【云.帆.学.社.】有效。1998年3月27日，FDA批准伟哥上市，首个口服阳痿药品声名大噪。
伟哥是当时上市后销量增长最快的处方药。1998年4月，超过20万名医生，为300万患者开出了超过700万张处方，涉及的伟哥产品高达5000万片。1998年底，伟哥已经登陆了40个国家，当年辉瑞的营收达到232亿美元。
而就在伟哥之后，辉瑞也开始走上了与以往略有不同的一条运营之路——用并购来换得畅销药品。
规模至上
辉瑞很快进入了规模大于一切的状态。2000年，辉瑞斥资900亿美元买下了华纳兰伯特（Warner Lambert），这是当时规模最大的一笔收购之一。通过这笔交易，辉瑞把降脂药立普妥（Lipitor）纳入麾下，这是制药【云.帆.学.社.】界最畅销的处方药之一，也是医药史上第一个销量突破百亿美元的药物。
当时辉瑞股价却因此不振，一部分批评观点认为，辉瑞在立普妥的庇佑下，失去了研发的动力。事实上，这也是辉瑞缺乏重磅药物产出后，选择的发展路径。尤其是21世纪初FDA批准的新药数目急剧减少，大型药企都不得不想办法渡过难关。
数据来源：FDA
2003年，辉瑞以600亿美元收购法玛西亚（Pharmacia）。完成对法玛西亚的收购后，辉瑞的市场份额上升到11%，比排在第二的葛兰素史克高出50%（葛兰素史克的市场份额只有7%）。2004年，辉瑞被纳入道琼斯工业平均指数。
辉瑞看上的是法玛西亚的关节炎药物Celebrex，但是，Celebrex并没有【云.帆.学.社.】成为第二个立普妥。2004年，辉瑞宣布高剂量使用Celebrex可能会增加心脏病和中风的风险。
在这两起大规模并购之后，时任辉瑞CEO仍然表示，并购不是辉瑞的主要策略，该公司希望通过投入研发和合作来实现增长。的确，辉瑞的研发投入仍然在跟随营收扩张而迅速增长，2000年研发费用在营收中的占比上升到16.8%。但是大量的投入并没有换来对等的回报，21世纪初辉瑞平均每项专利消耗的研发费用，远高于默沙东、礼来等同行公司。
2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏，这巩固了辉瑞的头把交椅。伟哥的专利已经到期，辉瑞现在卖得最好的是最初由惠氏研制的肺炎疫苗Prevnar 13。这也是全世界最畅销的疫苗，辉瑞在20【云.帆.学.社.】09年收购惠氏后，将这一疫苗收入囊中。
Prevnar 13的专利要到2026年才到期，辉瑞还有7年时间可以端稳这只铁饭碗。此前Prevnar 13的价格每年上涨5-8%，在2010到2017年间累计上涨了超过50%。
进入21世纪的第二个十年，辉瑞仍在继续着并购之路。但是，除了收购惠氏后的两年以外，辉瑞近15年来的营收水平基本稳定在500亿美元附近。——这也是整个制药行业的真实写照。
数据来源：辉瑞
2015年，辉瑞以170亿美元收购了赫升瑞（Hospira），该公司主要业务为无菌注射仿制药和生物仿制药。在辉瑞已有的仿制药基础上，赫升瑞帮助扩大了辉瑞在仿制药市场的份额。
2016年8月，辉瑞击败众多竞【云.帆.学.社.】标企业，以140亿美元现金收购了美国抗癌药生产商Medivation，一举成就了辉瑞在肿瘤领域的领先地位。
不过，辉瑞有两笔更大规模的并购交易没有如愿以偿：2014年希望以1180亿美元收购阿斯利康，但被后者认为报价过低；2016年希望以1600亿美元收购艾尔建（Allergan，肉毒杆菌生产商），最终因美国财政部抑制通过并购实现税负倒置交易的规定而取消。
走向未来：难以起舞的大象困境
大象难以翩翩起舞，辉瑞亦不例外。伟哥横空出世后，辉瑞的新药研发再也没有再现往日佳绩，到了今天更是面临尾大不掉的困境。这或许是辉瑞21世纪一心做大的原因之一——在研发遇到瓶颈时，只能通过并购来获得相对优势。
在药企看来，【云.帆.学.社.】做大规模的逻辑是成立的：收入上升了，对应的研发开支也就随之上升，公司也就因此有可能研发出更多新药。在2018年的财富世界500强公司中，制药公司只有11家，但它们的销售规模优势，远远高于身后的中小药企。
数据来源：《财富》杂志
15-20%的研发费用比例是制药行业的普遍水平，但是，尽管大公司研发开支高企，他们每年获批的新分子实体药物（NME）数目，都是差不多的。在研发收效甚微的年代里，全球制药行业在2010年出现了首次研发经费下调。
辉瑞削减研发费用的幅度更加惊人，2013年，该公司研发费用/营收的比例下降到了不到13%。
自那以后，尽管FDA批准的新药数目重新开始上升，但得益的并不包括行业里的“大象【云.帆.学.社.】”们。2010年以来，生物制药公司的研发回报率节节下滑，2018年头部12家药企的回报率降低到只有1.9%。
德勤的研究发现，更专业化、规模更小的公司要比大公司的表现更好，它们面对特定的目标客户，需求明确，背负的研发成本也更低。而大公司有更多的基础设施需要维护，反而面临更大的“研发危机”，更需要找到提高效率的途径。
这也是整个制药行业的困境：科研是这个行业的基础，但是研发危机需要合理的商业模式来拯救。监管机构对新药越来越谨慎，而目前的药企普遍依赖专利保护期，研发遇上瓶颈，旧药的专利不断过期，新药没能及时补上，成本上升，行业前景进一步黯淡。
药企仍然有很多种可能的方法，来用好研发经费、提高生产率。例如【云.帆.学.社.】实现实验流程自动化来降低人力成本，引入深度学习技术帮助提高成功率，建设起类似于开源社区那样的研发社区（这意味着争取专利保护的模式将成为过去式）。或者分拆整个研发链条，把早期试水、中后期临床试验和销售区分开来，成为一个个小而高效的组织，各司其职。
今天的制药行业仍然相当保守。做大规模的优势已经不那么明显，甚至还在抑制更多的创新。随着规模溢价越来越低，类似辉瑞这样的“大象”们，有必要引领行业进行一次必要的“转身”。
参考资料
Joseph G. Lombardino，A Brief History of Pfizer Central Research，2000
Carl Kaiser， Pharmaceut【云.帆.学.社.】ical Innovation: Revolutionizing Human Health，2000
John Simons， King of the Pill，Fortune，March 2003
Embracing the future of work to unlock R&D productivity，Deloitte，December 2018
Development of Deep-tank Fermentation，American Chemical Society，June 2008⭐星标华尔街见闻，好内容不错过
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辉瑞的发家史，也是现代制药业的缩影
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